阿斯利康(AZN.US)国内首申下一代PARP抑制剂，有望克服旧产品副作用

智通财经APP获悉，7 月 6 日，CDE官网显示，阿斯利康(AZN.US)在国内申报了继奥拉帕利之后的第二款PARP抑制剂AZD5305。相较于PARP1/2抑制剂奥拉帕利，这是一款PARP1选择性抑制剂，有望克服已上市PARP抑制剂的副作用。AZD5305 于 2020 年 10 月首次在国外启动1期临床 PETRA 研究(NCT04644068)，而本次申报临床属于国内首次申报。

PARP抑制剂在同源重组缺陷癌症患者中已经表现出了优异的临床疗效，然而无论是单药使用还是联合疗法，血液学毒性和其他毒性都限制了这类药物的应用。近期文献表明，这部分不良反应可能来源于已上市PARP抑制剂对于PARP2的抑制，而PARP2并非疗效所必须。因此，阿斯利康设计了选择性抑制剂AZD5305，旨在克服已有PARP抑制剂的副作用，构建下一代PARP抑制剂。

2021 AACR会议上，阿斯利康首次披露了AZD5305的结构及早期数据。作为一种高效的PARP1选择性抑制剂，AZD5305在具备显著 PARP1-DNA捕获活性的同时无PARP2活性，也不结合PARP家族任何其他成员。该药具有优异的二级药理学和理化特性，且在临床前动物模型中表现出高口服生物利用度。

在临床前毒理学模型中，AZD5305显示出了优于奥拉帕利的特性。当在大鼠中以临床等效剂量给药14天后，奥拉帕尼(PARP1/2 抑制剂)可导致血红蛋白减少多达 50%，与临床观察到的贫血一致;而相同的实验条件下，当以预测的临床有效剂量给药时，AZD5305对任何血液学参数都没有影响。

在体外，AZD5305选择性抑制DNA修复途径缺陷细胞系的生长，其IC50在个位数nM范围内，而在其他细胞中没有或几乎没有生长抑制作用(IC50>10μM)，这表明 AZD5305 在临床上具有改善的治疗指数的巨大潜力。与奥拉帕利100mg/kg QD相比，用AZD5305 ≥ 0.1mg/kg QD治疗PDX模型可使肿瘤消退程度更深，停止给药后疗效持续时间也显著延长。