中国生物制药(01177)：“盐酸安罗替尼胶囊”、“TQB2916(CD40激动剂)”、“FHND6091(蛋白酶体抑制剂)”共6项研究数据在2024 AACR公布

智通财经APP讯，中国生物制药(01177)发布公告，该集团开发的三款创新药“盐酸安罗替尼胶囊”、“TQB2916(CD40激动剂)”、“FHND6091(蛋白酶体抑制剂)”已在2024年美国癌症协会年会(AACR)公布6项研究成果，如下：

临床研究

1. 安罗替尼：消化道肿瘤

编号：CT213/13

摘要标题：Anlotinib plus chemotherapy as first-line therapy for gastrointestinal tumor patients with unresectable liver metastasis: Updated results from a multi-cohort, multi-center phase II trial ALTER-G-001-cohort C

内容概要：ALTER-G-001是一项多队列、多中心的II期研究，本次会议公布了队列C的更新结果。队列C患者接受安罗替尼(12mg，口服(po)，每日一次(qd)，1-14日(d1-14)，每叁周为一个治疗周期(q3w))+标准化疗治疗6週期(每週期3周)，如肝转移灶经影像评估未转化为可切除，治疗 6个疗程后，疗效评估为完全缓解(CR)╱部分缓解(PR)╱疾病稳定(SD)的患者使用安罗替尼联合卡培他滨节拍化疗(500 mg，po，bid，d1-21，q3w)维持治疗，直至疾病进展或不可耐受。主要终点为客观缓解率(ORR，RECIST v1.1)，次要终点包括无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)、疾病控制率(DCR)、疾病缓解持续时间(DOR)、肝转移灶的转化率和安全性。

研究结果：截至2023年11月13日，队列C共纳入41例患者，其中包括胰腺癌(PC，n=29)、胃癌(GC，n=6)、胆道癌(BTC，n=5)、十二指肠癌(n=1)，诱导治疗后，4例患者接受手术(1例 PC、2例GC、1例BTC);38例患者疗效可评估，ORR达到42.1%，DCR为86.8%(16例PR，17例 SD，其中14例SD患者肿瘤减小)。26例胰腺癌患者疗效可评估，ORR为42.3%，DCR为88.5%; PR患者中位缓解深度(DpR)为52.1%;中位DOR为4.1个月(95%CI：3.5-4.6)，中位PFS为5.8 个月(95%CI：5.2-6.3)，中位至缓解时间(TTR)为1.7个月(95%CI：0.8-3.5)。≥3级TEAEs发生率53.7%，主要包括中性粒细胞计数降低(19.5%)、白细胞计数降低(14.6%)和血小板计数降低(9.8%)。

研究表明，安罗替尼联合化疗一线治疗伴不可切除肝转移消化道肿瘤，尤其是胰腺癌，响应良好，有望为患者提供一种新的治疗策略。

2. 安罗替尼：小细胞肺癌

编号：5098/20

摘要标题：Second-line treatment outcomes in Extensive Stage Small Cell Lung Cancer (ES-SCLC) patients after first-line immuno-chemotherapy

内容摘要：一线使用免疫检查点抑制剂(ICI)显著改善了ES-SCLC的OS。然而，二线治疗方案仍存在争议，总生存期获益有限。本研究旨在评估一线免疫联合化疗后复发的ES-SCLC接受不同二线方案的治疗数据，回顾性分析了2019年1月至2022年12月在中国医学科学院肿瘤医院接受一线免疫联合化疗的96例ES-SCLC患者。临床数据来自电子病历。採用Kaplan-Meier方法和标准 log-rank检验评估ORR、PFS和OS等临床结局。

研究结果：2019年1月4日至2022年12月18日，本中心共有96例ES-SCLC患者接受一线免疫联合化疗，其中49例继续接受二线治疗。患者特徵如下：中位年龄63岁(31-79岁)，男性76例 (79.2%)，重度吸烟者59例(61.5%)，肝转移40例(41.7%)，脑转移33例(34.4%)，难治性复发58 例(60.4%)。二线治疗方案包括交叉免疫治疗和联合化疗(n=40)、安罗替尼联合或不联合化疗 (n=5)、单独化疗(n=4)。接受二线治疗的患者ORR为22.4%。中位PFS为3.23个月(95%CI: 1.96- 4.50)。与未接受ICI的患者相比，免疫跨线治疗未能改善復发性ES-SCLC患者的生存期(中位 PFS：3.23个月vs. 3.13个月，p=0.829)。与未接受安罗替尼治疗的患者相比，接受安罗替尼治疗的患者PFS在数值上更优(中位PFS：6.00个月vs. 3.13个月，p=0.089)。

本项回顾性研究结果表明ICI跨线治疗未能改善復发性ES-SCLC的临床结局，提示安罗替尼作为二线治疗方案可能为ES-SCLC患者带来获益。

3. TQB2916：晚期恶性肿瘤

编号：CT192/20

摘要标题：A first-in-human phase I study of TQB2916, a novel CD40 agonist antibody for advanced malignancies

内容摘要：本临床研究采用贝叶斯最优区间(BOIN)设计，评估最大耐受剂量(MTD)和II期临床研究推荐剂量(RP2D)。

研究结果：2022年4月到2023年11月，研究共入组18例实体瘤和2例淋巴瘤受试者，接受 TQB2916单药治疗直至疾病进展或毒性不耐受。I期临床研究结果提示：TQB2916在药代动力学方面表现良好，暴露量与剂量成比例增加，多次给药后无蓄积;在0.5mg及以上剂量组均检测到 CD40受体佔有率剂量依赖性增加，给药后也可观察到外周血B细胞减少和细胞因子分泌增加;根据iRECIST和LYRIC评估标準，可评价的16例受试者中，3例最佳疗效达到SD，最长受试者在组3.7个月。研究有3例受试者发生剂量限制性毒性(DLT)：400 mg组1例受试者发生3级肺炎、1 例发生4级脂肪酶╱淀粉酶升高，300mg组1例受试者发生3级胰腺炎。最常见的TRAE为脂肪酶升高、淀粉酶升高、淋巴细胞计数降低、丙氨酸氨基转移酶升高、硷性磷酸酶升高，天门冬氨酸氨基转移酶升高、低白蛋白血症和食慾减煺。大多数TRAE为1-2级且可控。

研究表明，TQB2916能够与CD40结合，增加细胞因子释放，激活免疫，起到抗肿瘤作用。200 mg被确定为初步拓展剂量，TQB2916与其他抗肿瘤药物联合治疗的探索临床研究正在开展中。

4. FHND6091：胆管癌

编号：7271/8

摘要标题：Proteasome inhibitor FHND6091: A potent oral therapeutic candidate for PTENDeficient Cholangiocarcinoma 内容摘要：在胆管癌(CCA)治疗领域，FHND6091凭借其不可逆性、高效性和优异的口服生物利用度，成为一项临床突破性的候选口服药物。在超过一半的CCA临床样本中，发现肿瘤抑制基因PTEN发生突变。PTEN缺失增强了蛋白酶体亚基的表达和蛋白酶体的蛋白水解活性，并促进了蛋白酶体抑制剂在CCA治疗中的潜在疗效。经过一系列体内外评估，包括酶活性和细胞活性测试，以及CCA PDX模型和组织分布研究，FHND6091的药理属性得到了全面验证。

关于FHND6091：FHND6091已于2021年2月和2024年3月获得中国国家药品监督管理局的临床试验批准，分别用于治疗多发性骨髓瘤和胆管癌。FHND6091不仅在胆管癌治疗中展现出巨大潜力，在卵巢癌、前列腺癌和其他消化系统恶性肿瘤等治疗领域也存在应用前景，为广泛的实体瘤治疗开闢了新途径，有望为广大癌症患者带来新的希望。

基础研究

5. 安罗替尼：甲状腺髓样癌

编号：4665/18

摘要标题：USP18 promotes anlotinib resistance in medullary thyroid carcinoma by stabilizing aurora B kinase

内容摘要：靶向治疗耐药是晚期甲状腺髓样癌(MTC)疾病进展的主要原因。然而，其关键分子机制尚不清楚。既往使用CRISPR-dCas9-SAM系统在人MTC细胞系TT中进行了安罗替尼耐药相关基因的全基因组体外筛选，明确泛素特异性蛋白酶18(USP18)是介导MTC安罗替尼耐药的关键分子。但其下游信号机制有待进一步阐明。

研究结果：基于对照组和安罗替尼筛选组的高通量DNA测序结果，通过MAGeCK算法和安罗替尼筛选组sgRNA的富集比率筛选出一组MTC中与安罗替尼耐药相关的关键基因。其中USP18 在富集结果中排名第一。分析MTC患者样本USP18的表达水平与生存期的相关性发现，肿瘤细胞USP18高表达的患者预后较差。MTC肿瘤细胞中USP18的过表达显著促进了安罗替尼治疗组 NOD/SCID小鼠皮下移植瘤的生长。体外细胞实验结果也显示，USP18的过表达促进了MTC肿瘤细胞的增殖，显著抑制了安罗替尼治疗后细胞凋亡的比例。进一步研究发现，USP18作为一种去泛素化酶，可以特异性清除底物蛋白中的ISG15样泛素样蛋白，通过去除ISG15样泛素修饰提高 Aurora B激酶的稳定性，并通过激活Aurora B激酶调控的PI3K-Akt信号通路促进MTC肿瘤细胞增殖。在安罗替尼耐药的MTC细胞系中应用Aurora B激酶抑制剂可显著抑制肿瘤细胞增殖，Aurora B激酶抑制剂可显著增加过表达USP18的MTC肿瘤细胞的凋亡比例。在NOD/SCID小鼠MTC皮下移植瘤模型中，安罗替尼联合Aurora B激酶抑制剂治疗组移植瘤的生长也受到明显抑制。

综上，过度表达的USP18可以激活PI3K-Akt信号通路，增加Aurora B激酶的稳定性进而促进肿瘤细胞增殖，最终导致MTC患者安罗替尼耐药。联合使用Aurora B激酶抑制剂是安罗替尼耐药 MTC患者潜在有效的联合治疗策略

6. 安罗替尼：晚期卵巢癌

编号：3997/6

摘要标题：PARP inhibitors plus anlotinib as bridging therapy for TGFβ-insensitive CAR-T cell therapy targeting MSLN and CD19 in advanced ovarian cancer

内容摘要：本研究在晚期卵巢癌临床前模型中评估了PARP抑制剂联合安罗替尼作为靶向MSLN 和CD19的TGFβ不敏感的CAR-T细胞治疗的桥接治疗的潜力。免疫功能正常的ID8荷瘤小鼠接受尼拉帕利(21天)联合安罗替尼(14天)给药，并在不同时间点(停药后0、7或14天)实施安乐死，对肿瘤浸润T细胞进行定量并分析T细胞功能。

研究结果：尼拉帕利联合安罗替尼可增加肿瘤浸润性T细胞且不损害T细胞的功能。在停药后 14天，促进T细胞浸润的作用仍然较强，可能与cGAS-STING通路的持续激活和下游趋化因子(CXCL10和CCL5)的分泌，并且肿瘤血管正常化促进更好的灌注和减少渗漏有关。改造后的 CAR-T细胞可以抵抗TGFβ引起的免疫抑制，并在CD19刺激下促进细胞增殖、增强细胞毒性、促进细胞因子释放和增强体内抗肿瘤活性。此外，桥接治疗显著增加了CAR-T细胞浸润，遏制了肿瘤生长，延长了SKOV3 CDX、HRD阴性PDX和另一种多药耐药PDX荷瘤小鼠的生存期。 PET成像显示桥接治疗增加了肿瘤浸润的CAR-T细胞，并增强了肿瘤杀伤能力。

PARP抑制剂联合安罗替尼作为桥接治疗可促进CAR-T细胞浸润，并在多个晚期卵巢癌临床前模型显示可增强抗肿瘤活性，目前评价PARP抑制剂联合安罗替尼作为难治性MSLN阳性卵巢癌患者CAR-T细胞治疗的桥接治疗的一项早期I期试验(NCT05141253)正在进行中。