国内CAR-T产品现状：多数处于临床研发阶段，较国际进展仍有较大差距

本文来自微信公众号“佰傲谷BioValley”，作者：小刺猬。

时至今日，肿瘤(也称癌症)仍然是公众健康的最可怕杀手，免疫疗法被认为是攻克癌症最有希望的手段，去年一度成为免疫肿瘤学领域数量最多的在研药物，而其中的CAR-T治疗宛如一匹黑马，总体增幅最大。CAR-T治疗近几年在国内外迅速发展，大量的生制药公司加入其中，可谓百花齐放。

CAR-T疗法

CAR-T 疗法即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，1989 年这个概念被提出，通过基因工程技术，将患者T细胞激活，并装上定位导航装置CAR(肿瘤嵌合抗原受体)，将T细胞这个普通“战士”改造成“超级战士”，即CAR-T细胞。能够精准、快速、高效的消灭肿瘤细胞，且有可能治愈癌症，相比其他细胞治疗，这是一种非常有前景的新型肿瘤免疫治疗方法。

2019年3月和2020年3月管线变化对比(TAA，肿瘤相关抗原;TCR，T细胞受体;TIL，肿瘤浸润淋巴细胞;TSA，肿瘤特异性抗原)

全球范围内的 CAR-T 现状

目前为止，全球范围内已获批上市的CAR-T 产品有三款，分别是诺华(Novartis )的 Kymriah(主要用于B细胞急性淋巴性白血病的治疗)，以及吉利德(Kite)的 Yescarta (主要用于B细胞非霍奇金淋巴瘤治疗)，和 Tecartus(今年7月获批，用于复发或难治性套细胞淋巴瘤治疗)，这三者均以 CD19 为靶点。

国内CAR-T现状

中国CAR-T研究数量在世界各国名列前茅

居美国之后，我国是世界第二大进行CAR-T临床研究的国家。目前为止，单单就临床研究数量而言，我国在世界各国名列前茅。全球CAR-T临床试验数量已高达718项，截止今年3月，中国已正式开展临床试验148项，仅次于美国位居第二，共涉及CAR-T细胞治疗产品131个。研究靶点除了明星靶点CD19，还包括CD22、BCMA，CD20等多个靶点，肿瘤类型以血液肿瘤为主，有急性淋巴细胞白血病(ALL)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、多发性骨髓瘤(MM)等。

国内CAR-T研究进展

目前国内 CAR-T 类产品申报上市的有两个，分别为复星凯特的 3 类药益基利仑赛注射液以及药明巨诺(02126)的 1 类药瑞基仑赛注射液。其他大多处于临床研究阶段，国内CAR-T进展详情如下表：

中国企业百花齐放

显而易见，研究最多的是治疗血液瘤的靶向CD19的品种，而最特别的研究，当属上海细胞治疗工程技术研究中心集团有限公司正在研发的非病毒载体CD19 CAR-T细胞注射液(BZ019)，相比其他疗法，该疗法采用非病毒载体，优势明显。从理论上讲，采用非病毒载体，可以避免病毒在转染过程中重新复制，安全性更高。另外，这种疗法会产生更多的记忆T细胞，可以更好防止癌症的复发。而且相比病毒载体，非病毒载体在转染环节成本更低，可以进行更多次的尝试，进行多基因转染，利用多个靶标来定位实体瘤细胞，从而有可能提高CAR-T细胞治疗实体瘤的有效率。

此外不得不说上海科济生物研发出的国际上首个靶向Claudin18.2的实体瘤CAR-T疗法，Claudin18.2(CLDN18.2)是一种胃特异性膜蛋白，被认为是胃癌和其他癌症类型的潜在治疗靶点。CT041已被中国国家药品监督管理局(NMPA)和美国FDA批准进入临床试验。且在一个月前的10月5日，美国食品药品管理局(FDA)授予科济生物靶向Claudin18.2 自体嵌合抗原受体T细胞(CLDN18.2 CAR-T)“孤儿药”称号，用于治疗胃腺癌和食管胃结合部腺癌， 这一瞩目的成绩领跑全球，给实体瘤领域带去希望。

Claudin蛋白

另外还有亘喜生物的GC007g注射液(通用CAR)，同种异体CAR-T疗法，这种疗法在因靶点丢失造成的肿瘤复发方面的效果被认可，这也是将是CAR-T疗法的一大发展趋势。

上海恒瑞达生也于10月20日传来喜讯，其双靶点CAR-T细胞候选产品抗CD19-CD22 T细胞注射液的临床申请获得受理，这是国内首个获得临床受理的双靶点CAR-T候选产品。在此之前，该企业已有3款CAR-T产品在一期阶段。

CAR-T疗法面临诸多挑战

随着CAR-T药企新药上市申请的陆续提交，CAR-T疗法市场前景十足，然而，CAR-T疗法仍然面临技术的天花板。

首先众所周知的一点，就是实体瘤领域的挑战。现有疗法大都集中在血液瘤， CD19是血液瘤中效果最好的靶点。在实体瘤的靶点选择中，肿瘤特异性抗原属于最理想的靶点，然而，实体瘤的肿瘤特异性抗原非常少，现有的靶点缺乏特异性，靶向性不足，不可避免会出现脱靶效应。另一方面，由于实体瘤的异质性，即使找到了安全的靶点，疗效也无法保证。

此外，还需考虑肿瘤微环境对于CAR-T细胞的影响，如何保持细胞的增殖和杀伤活性也是一个问题。

肿瘤微环境

除了实体瘤领域有待突破，在血液瘤方面，CAR-T疗法也面临诸多挑战。虽然血液瘤方面疗效很好，但明显适应症较少，而且大多尚在临床阶段，国外临床试验中出现患者死亡事件也不是新鲜事，这无疑是CAR-T技术必须竭力解决的现实难题。

结语

创新政策支持下， CAR-T细胞产品层出不穷，但我国CAR-T细胞治疗与国际进展仍无法媲美，拥有非常广阔的探索空间。目前大多数仍处于临床研发阶段，其疗效和安全性等均需要时间来证明。

（编辑：张金亮）