渤健(BIIB.US)阿尔茨海默病疗法进入关键审评阶段，FDA专家的看法是什么?

本文来自 微信公众号“药明康德”。

11月6日对于关注阿尔茨海默病(AD)疗法的人们来说是一个重要的日子，FDA召集的咨询委员会将讨论渤健(BIIB.US)和卫材(Eisai)公司的淀粉样蛋白(amyloid)抗体aducanumab用于治疗早期AD患者的生物制品许可(BLA)申请，并且投票决定是否向FDA推荐批准这款创新疗法。自2003年以来，FDA尚未批准任何治疗AD的新药，多款靶向淀粉样蛋白的在研疗法在3期临床试验中也未展现出显著疗效。Aducanumab不但代表着延缓全球上千万AD患者疾病进展的希望，还可能为“淀粉样蛋白假说”带来新生。

这款创新疗法的开发历史也充满令人相像不到的“反转”。去年3月，渤健和卫材公司宣布停止aducanumab的3期临床试验，由于中期无效性分析(futility analysis)认为这款抗体达到预期疗效的可能性很小。然而在去年10月，两家公司宣布，对3期临床试验的最终分析显示，aducanumab能够显著降低AD患者认知能力衰退的速度。基于这些发现，渤健向FDA递交了aducanumab的生物制品许可申请，并且获得了FDA授予的优先审评资格。

然而，aducanumab在两项3期临床试验中获得的数据并不一致，在名为EMERGE的临床试验中，aducanumab达到了试验的主要终点，然而在名为ENGAGE的临床试验中，aducanumab并没有显示出明显的疗效。渤健的科学家们对试验数据的事后分析发现，在ENGAGE试验中部分接受高剂量aducanumab治疗的患者也表现出与EMERGE试验中类似的疗效。然而，FDA内部负责审评的科学家们对这些数据是怎么看的呢?它们足够支持aducanumab获得FDA批准么?

今日，FDA在官网上公布了为咨询委员会提供的背景资料。在这一长达343页的报告中，FDA提供了不同FDA审评员对这一BLA的评估。下面我们来看看FDA内部的审评专家们对aducanumab的疗效，安全性，以及临床数据统计评估的意见。

图片来源：参考资料[1]

Aducanumab的申请包含了三项临床试验中获得的数据，其中包括上面提到的名为EMERGE和ENGAGE的两项3期临床试验(在FDA文件中名为研究302和301)，以及一项名为PRIME的1b期临床试验数据(在FDA文件中名为研究103)。

FDA的审评员表示，EMERGE(研究302)的试验数据提供了表明aducanumab疗效的主要证据。Aducanumab在EMERGE临床试验中表现出的效果“极具说服力”(exceptionally persuasive)。在主要终点和多重次要终点中观察到它的效果。

图片来源：参考资料[1]

审评员同时表示，1b期临床试验(研究103)的数据适合作为证明aducanumab疗效的支持性数据。虽然这项试验的设计主要用于评估aducanumab的安全性和耐受性，但是10 mg/kg剂量组在预定的分析中也达到统计显著的区别，而且，β淀粉样蛋白水平的剂量依赖性减少也支持10 mg/kg剂量组中观察到的疗效。

对于此前引起不少争议的ENGAGE临床试验(研究301)的结果，FDA审评员的意见是它虽然不能作为证明aducanumab有效性的证据，但是进一步的数据分析显示，在试验的高剂量组中有一小部分患者出现非常迅速的疾病进展，这些患者对疗法效果产生不成比例的影响。而且，在ENGAGE试验中，有机会接受长时间10 mg/kg剂量治疗的患者获得了和EMERGE试验中相似的疗效。基于这两个原因，审评员认为，ENGAGE试验数据不足以作为证明aducanumab无效的证据。它并没有显著影响到EMERGE数据的说服力。

关于aducanumab的安全性

接受aducanumab治疗的患者中最常见的不良事件名为ARIA，ARIA的全名是淀粉样蛋白相关成像异常(amyloid associated imaging abnormality)，这可能是大脑水肿(ARIA-E)或微出血(ARIA-H)的迹象。在接受高剂量aducanumab治疗的患者中，大约35%的患者出现ARIA-E，18%~22.7%的患者出现ARIA-H。不过渤健公司在申请材料中表明，大多数ARIA患者没有表现出明显症状，没有患者因为ARIA而死亡。而且医务人员已经通过临床试验，总结出剂量滴定、常规MRI监测，暂时停药等干预手段，能够将ARIA带来的风险最小化。因此aducanumab具有可接受的安全性。

FDA审评员同意渤健的安全性描述，如果aducanumab的效疗得到证明，药物标签上应有关于不良事件的相关描述。FDA审评员也同意对医务人员和患者进行关于ARIA的教育非常重要。

图片来源：参考资料[1]

对临床试验数据的统计审评和评估(statistical review and evaluation)

在对临床试验数据的统计审评和评估部分，审评员表示，由于渤健和卫材提前终止了两项3期临床试验，导致两项试验中获得的临床数据都不完整。而对ENGAGE试验的事后分析存在潜在的“偏倚”风险。因为，这一分析的潜在假设是EMERGE试验得到的结果是“对”的，而ENGAGE试验的结果是“错”的。进行统计审评和评估的审评员认为，递交的数据整体来看，并不支持高剂量的aducanumab的疗效，并且建议进行另一项临床试验来验证目前得到的试验结果。

总体来看，在FDA公布的文件中，不同的审评员对aducanumab的评估也有较大的分歧。11月6日，FDA召集的专家咨询委员会将对这一申请进行讨论并投票给出他们的建议。药明康德内容团队也将报道专家咨询委员会的投票结果。Aducanumab能否在FDA审评过程中再进一步?让我们拭目以待。

参考资料：[1] Peripheral and Central Nervous System (PCNS) Drugs Advisory Committee Meeting November 6, 2020. Retrieved November 4, 2020, from https://www.fda.gov/media/143503/download

[2] FDA scientists appear to offer major endorsement of Biogen’s controversial Alzheimer’s treatment. Retrieved November 4, 2020, from https://www.statnews.com/2020/11/04/fda-scientists-appear-to-offer-major-endorsement-of-biogens-controversial-alzheimers-treatment/

[3] UPDATED: FDA insider review offers a stellar endorsement for Biogen’s controversial aducanumab to treat Alzheimer’s — but statistical analysis mars the picture. Retrieved November 4, 2020, from https://endpts.com/breaking-fda-insider-review-offers-a-stellar-endorsement-for-biogens-aducanumab-for-alzheimers-shares-rocket-higher/

(编辑：马火敏)