mRNA疫苗的保护效率不错，安全怎么样呢？

本文转自微信公号“一节生姜”作者：张洪涛，笔名“一节生姜”

目前国际上已经有两款新冠mRNA疫苗获得批准，一款是德国BioNTech（BNTX.US）、美国辉瑞（PFE.US）、中国复星医药（02196）联合研发的BNT162b2，另一款是美国Moderna公司的疫苗。这两款疫苗，在3期临床试验中分别显示出了95%和94.1%的保护率。在美国，截至2021年1月4日，已经有450万人接种了第一剂mRNA疫苗。

根据德国BioNTech与复星医药的合作协议，在获得中国药监部门的批准之后，今年将会有1亿剂mRNA疫苗提供中国大陆市场使用。mRNA疫苗的保护效率不错，安全怎么样呢?这是很多人关心的问题。

1 mRNA疫苗不是转基因疫苗

看到一个说法，说mRNA疫苗是转基因产品。这里不想讨论转基因的安全性问题，只想捋一捋到底什么是转基因? 通常说的转基因，是转基因食物或作物。通过基因工程的手段，将新的基因永久性地转入一个物种，从而让农作物获得抗病虫的优良特性，或者提高对除草剂、干旱的耐受能力，这是转基因想达到的目的。 要让食物和作物有这种新的性能，很重要的一点，就是转入的基因能够一直表达。比如遇到干旱的气候，一般的水稻感觉不行了，但转基因水稻因为能表达耐旱基因，仍然会感觉很爽，而且必须是一直表达一直爽。大家想一下，干旱不会只是一天两天的事，如果只是短暂表达一下，那真正遇到干旱就等于没啥用。 

mRNA也是基因的一种形式，看到将mRNA疫苗接种入人体，有人可能会觉得人被转了个基因!这也是个错误的感觉。 mRNA半衰期很短，非常不稳定，正是因为非常不稳定，才需要低温保存。目前疫苗里的mRNA，虽然经过改造，体内半衰期有所延长，但也只是几个小时，在几天之内，接种的mRNA疫苗就会从体内消失。 如果mRNA疫苗那么不稳定，怎么去维持疫苗的保护效果呢?其实疫苗的作用，只是激发免疫系统，在疫苗进入人体后，人体细胞就会利用疫苗中的mRNA，制造出抗原，足以用来诱发免疫反应了。真正保护人体的，是免疫系统。 所以，如果用一句试来描述mRNA疫苗所干的事，那就是“事了拂尘去，深藏功与名”。 因为不会把病毒的基因永久地插入到人体细胞里，mRNA疫苗不能被称作是转基因疫苗。

2 一个美国人因为担心疫苗改变人类DNA，毁坏了500剂疫苗

虽然mRNA疫苗在人体中存在的时间不长，但有的人还是会担心，觉得只要进入了人体，这个mRNA就有机会整合到人体的染色体上，长期存在于人体。

2020年的最后一天，美国威斯康星州一名药剂师故意将500剂长时间放置于室温，导致疫苗失效。据调查人员的报告，该药剂师故意毁坏疫苗的原因，是因为担心“疫苗会通过改变人们的DNA而导致伤害”。调查人员发现，此人正和妻子闹离婚，曾两次带枪上班…

也许这个药剂师的关注点，应该放在生活中所面临的问题，把眼前的问题解决好了，自己和周围的人才会少受伤害。 威斯康星州的这个药剂师和其他担心疫苗会改变人类DNA的人，可能没搞清楚人体细胞内的方位。携带着人体基因组的染色体，存在于细胞里的细胞核内，细胞核有核膜包裹。对于mRNA疫苗来说，疫苗的纳米微粒载体，只是将mRNA送入细胞质，根本不需要进入细胞核。

图：mRNA疫苗原理

连细胞核都不进入，怎么会有机会整合到人的基因组里呢? 所以，担心mRNA疫苗出现基因整合，确实是想得有点儿多了。

3 不管是疫苗还是新冠病毒，想要整合进入人体基因组，得需要一个能撬动地球的支点!

有数据表明，人体的基因组中，大约有8%的序列来自于各种病毒!病毒基因对人类基因组的污染，可能是导致对mRNA疫苗担心的原因。但是，这些整合进入人体基因组的病毒基因，都来自逆转录RNA病毒，这些病毒本来携带的RNA,在逆转录之后，变成了DNA，才有机会整合到人类的基因组里面。 新冠病毒是RNA病毒，但不是“逆转录RNA病毒”，所以新冠病毒的基因不会整合到人体染色体中，这是常识。mRNA疫苗中只是使用了病毒S蛋白的基因片段，更没有什么危险。 但是，最近有人发表了论文，表明如果添加了逆转录酶之后，也可以在体外细胞实验中将新冠病毒的RNA逆转录为DNA，并整合到人体细胞的基因中去。 这个消息对于缺乏专业知识的吃瓜群众来说，可能是一个晴空霹雳般的坏消息，但是请注意，这只是一个体外实验，也就是在细胞培养皿里发生的事，并不是真正在人体中出现的情况。  

大家想一下，如果细胞培养皿里发生的事，在人体体内就能再现，那每年发表的成千上万的体外抗癌试验，还有必要做临床试验吗?可以直接用来治疗了! 不仅天下的癌症都被灭了几轮了，新冠病毒也被消毒剂团灭了，每个人都已经吃上了能返老还童的长生不老药! 但是体外试验也仅仅是体外试验，仅仅是一种非常遥远的可能性，作为研究可以大胆探索，但是在治疗、预防的时候，却不能简单地信以为真。 尽管如此，一般人可能还是会认为，只要这种可能性存在，毕竟就可能发生。 对此，我想引用阿基米德的一句名言：给我一个支点，我就能撬起整个地球! 阿基米德所说的这个可能性同样存在，但是，他缺少的是可能性吗?并不是!他真正缺少的，是这个能撬动地球的“支点”! 如果真的担心病毒基因整合进入人体基因组，更就更得打疫苗了，因为如果不打疫苗，最后大概率会被病毒感染，将会有大量的病毒基因进入人体。

4 mRNA疫苗的安全性得到了临床试验的检验

根据3期临床试验的结果，在接种BNT162b2mRNA疫苗之后，常见的副作用包括手臂上注射部位的疼痛、肿胀、发红，以及可能系统性出现的发烧、怕冷、疲劳、头疼等症状。但是这些常见的副作用大都是不严重的，属于短暂、一过性，在接种疫苗后一、两天内出现，但随后就会消失。 在BNT162b2的三期临床试验中，有6名参与试验者出现死亡，但是4人为安慰剂组，2人为疫苗组，安慰剂组出现的死亡事件比疫苗组还多。

分析表明，这些死亡事件与接种疫苗并没有直接的关系，两名死亡的疫苗接种者年龄均大于55岁，其中一人在疫苗接种后62天发生心脏骤停，并于3天后死亡，另一人在疫苗接种后3天死于动脉硬化。 如果没有3期临床试验的对照组，很难说清楚接种疫苗后出现的不良事件是否都与疫苗有关。从上述的死亡事件也可以看出，接种疫苗后出现的不良事件，并不等于就是疫苗的副作用。如果这个概念不搞清楚，一但全国开始大规模开始推广疫苗接种，将会引起恐慌!为什么呢?因为最需要疫苗保护是高龄人士，这个人群也是最容易出现自然疾病的群体。 在临床试验中出现的不良事件中，疫苗组还有4例贝尔氏麻痹症，安慰剂组中没有类似不良事件发生。贝尔氏麻痹症俗称面瘫，自然年发生率为每十万人中有20～30人，但70%的面瘫在几个月内都会自愈，不需要治疗。疫苗组虽然出现了4例面瘫，但是从统计学的分析数据来看，发生率并没有显著高于对照组，也没有明显高于自然发生率的范围。 

在疫苗获批之后的大规模接种过程中，mRNA疫苗出现了严重过敏的问题，但是也仅是在一开始扎堆出现，在扩大规模接种之后，严重过敏的病例并没有相应增加。目前美国疾控中心认为，即便是有过敏史的人，只要不是对聚乙二醇(PEG)或聚山梨酯过敏，还是可以注射mRNA疫苗。聚乙二醇是疫苗中的一个成分，聚山梨酯不存在于疫苗中，但是与聚乙二醇有相似。 如果出现严重过敏，会在接种后马上发生。在目前的疫苗接种中，一般人在接种需要观察15分钟才能离开，如果是有过敏史的，则需要观察30分钟。这样的操作，是为了万一出现严重过敏的症状，可以及时采取急救措施。 完全没有副作用的疫苗是不存在的，相对于mRNA疫苗能带来的保护，目前接种疫苗可能带来的风险，是完全可以接受的。

5 对mRNA疫苗长期安全性的担心，不应作为阻碍疫苗接种的借口

目前两款mRNA疫苗在美国获得紧急使用授权，也就是常说的紧急批准，不但是因为3期临床试验中产生了足够的病例，获得了疫苗保护率的可靠数据，同时也有一半的志愿者在接受疫苗后已经观察了2个月，获得了足够的安全性方面的数据。 为什么要规定2个月这样一个时间点?因为对疫苗来说，如果接种后会出现副作用，一般会在6周之内出现。BNT162b2的3期临床试验有4万4千人，疫苗组有两万多人，所以，至少已经对上万人观察了足足两个月，如果要有什么不良反应，应该都可以很全面地观察到了。  

当然，如果是概率极小的不良事件，只能在更大规模的推广接种中才能观察到。在疫苗上市之后，各国的疾控中心，都有对实施疫苗接种中出现的不良反应进行监测的机制。 从临床试验的设计，到上市后的检测机制，都是为了对疫苗的安全性做出保证。 但是有这样一个说法，虽然目前看来mRNA的安全性没有大问题，但是长期风险未知，因为mRNA是一个新事物，从来没有在人体中成功过! 这话其实有一种熟悉的味道，有点像是百年前的人突然看到照相机，感觉有点儿心慌，因为担心魂魄会被摄走。 

mRNA 疫苗虽然是新技术，但也不是突然从石头缝里蹦出来的，其实已经进行了10多年的研究。 说mRNA技术从来没有在人体中成功过，这句话有很大的误导!第一，虽然新冠mRNA疫苗是第一款被批准的使用的疫苗，但是之前已经有mRNA技术进入了临床试验。第二，没有成功过，不等于已经失败过，也不是说在安全性方面已经出现过问题。 德国BioNTech公司的mRNA技术，已经在开展治疗癌症的临床试验，Moderna公司的mRNA技术，也在用于制造CMV病毒疫苗、寨卡病毒疫苗，进行相关的临床试验。其他这些疫苗，也是给健康人用的，所以这并不是人类第一次把RNA打到健康人身上。

一个疫苗的研究，一般都要几年甚至几十年。之前的mRNA疫苗尚未成功，只是研究过程本来就很漫长，而这次新冠疫苗能在一年内上市，主要原因是新冠疫情太厉害，导致临床试验的进展迅速，同时几个3期临床试验的规模，都是3万、4万人，也是全所未有的，临床试验的设计也是为了在一年内获得3期试验的结果。 在法律上，有一个词，叫“无罪推定”，也就是说，在没有找到犯罪证据之前，不能假定一个人已经有罪。 对于药品、疫苗的安全性问题，不能简单套用“无罪推定”的原则，从一开始就预先假定没有安全性问题。也正因为如此，3期临床试验才非常重要。 如果已经从临床试验获得了安全性数据，就可以放下对疫苗所谓“长期安全性”的恐惧，逐渐推广疫苗的接种，通过对接种人群的监测，了解是否有所谓的安全性问题。这个时候，已经有足够的数据，支持疫苗“无长期安全性问题推定”。

谁要担心怀疑，谁就应该举证，而不是将“长期安全性问题”作为一个借口，阻碍mRNA疫苗的使用。 实际很多人对“长期安全性”担心，并没有什么真正的证据，只是出于对疫苗的恐惧。如果是可有可无的事，谨慎一点也不为过，但是面对着疫情，疫苗已经成为终止全球疫情的唯一希望，真正要恐惧的应该是疯狂的病毒，是无休无止的疫情。不能因为有未知的小概率事件，就无视被病毒感染的大概率事件。 也许有人可能心里有个小九九：别人都去打了疫苗，形成了群体免疫，那自己就不用打了! 这个想法也是错误的!群体免疫，只能用来终止大规律的疫情，并不意味着就可以一下子清除疫情。只要疫情不消失，如果自己没有免疫保护，那就还是会感染病毒。 经过了严格3期临床试验验证的疫苗，是对人类最好的保护。

(作者：张洪涛，笔名“一节生姜”。宾夕法尼亚大学医学院病理及实验医药系研究副教授，研究领域：癌症的靶向治疗以及免疫治疗。著有科普读物：《吃什么呢?——舌尖上的思考》，《如果舌尖能思考》。可以谈最前沿的医学研究，也可以讲最通俗的故事。)