拜耳的转型之道

本文来源于“医药魔方”微信公众号。

2020年以来，整个世界都经历着新冠疫情的严峻考验，这让全社会把目光与希望集中投向了医疗与医药产业。行业各方参与者都在持续加大投入，加速推进前沿技术转向为可供临床使用的疗法。与此同时，越来越多的医药企业也希望借助生物技术革新与医疗转型的新机遇，完成公司业务的转型，实现传统医药向未来医疗的“华丽转身”。而作为拥有百年医药创新历史的全球制药巨头拜耳就是其中令人关注的“先行者”。

1月13日，JP摩根大会召开前夕，拜耳处方药事业部管理层及其合作伙伴以“医疗正在转型，拜耳亦在转型”为主题向全球媒体进行了业务展示和演讲。最亮眼的一组数据是，拜耳2020年在全球范围内达成25项对外投资、收购或开发合作，数量规模前所未有。拜耳在大力推进自身研发管线进展的同时，更借助细胞与基因疗法、数字医疗等前沿技术，打造了极具前景的未来产品组合，加速自身业务的创新转型，为公司业务持续增长注入强劲动力。

正常人可能无法想象失明患者重获光明时的激动和心潮澎湃，色盲患者看到五彩斑斓世界时的惊奇与震撼，患上难以治愈疾病的患者再次拥有健康时的感恩和感激……，传统的药物治疗手段在人类绝大多数疾病面前只能起一个缓解疾病症状的作用，细胞和基因疗法则针对疾病的根本性发病原因，至少是为某些疾病提供了治愈的机会和希望。而新兴的细胞与基因疗法作为新一代医疗技术平台，提供了根治疾病的可能，正是拜耳最为看重的突破性创新方向。

特别值得一提的是，拜耳2020年12月完成的对AskBio 40亿美元收购，获得了一系列极具潜力的在研基因治疗药物。AskBio的产品组合包括用于治疗神经肌肉、中枢神经系统、心血管和代谢性疾病的临床前和临床阶段候选药物，针对帕金森病、心力衰竭和庞贝氏症的基因治疗药物也已经进入临床开发阶段。

单基因缺陷效应引发的疾病有7000多种，其中有许多疾病会影响儿童。AskBio的腺相关病毒（AAV）技术能够将健康或正常的基因输送到人体内，使正常的基因代替缺陷或突变基因的工作，从而解决单基因缺陷或遗传性疾病导致的功能障碍，如庞贝氏病、杜氏肌营养不良症、亨廷顿氏舞蹈症和强直性肌营养不良等。

凭借先进的技术和平台，AskBio已经与多家跨国制药巨头达成合作协议，进一步证明了技术的科学性和先进性。比如，2015年AskBio向AveXis授予了一项非排他性的全球性许可，允许其开发的脊髓性肌萎缩症（SMA）基因疗法Zolgensma使用自我互补DNA技术（scAAV）。

AskBio公司高管Katherine High曾创造了美国基因治疗的历史，其主导开发了治疗遗传性失明症的基因疗法Luxturna，该药也是美国批准的首个遗传性疾病基因药物。显而易见，收购AskBio公司让拜耳站在了基因治疗领域的制高点，补强了其在细胞和基因疗法领域的拼图。

在此之前，拜耳于2016年和Versant Ventures合作成立了开发基因疗法的BlueRock公司，之后在2019年将该公司完全收购。BlueRock公司利用其专有的诱导性多能干细胞（iPSC）平台开发神经病学、心脏病学和免疫学领域的工程细胞疗法，旨在恢复有严重细胞损失和自我修复潜力下降的患病组织的功能，聚焦的疾病方向主要包括神经性疾病、心血管疾病以及自身免疫等领域。收购完成后，拜耳独家拥有BlueRock的CELL+GENE™平台的全部权利，包括广泛的知识产权组合和相关技术平台（专有iPSC技术、基因工程和细胞分化技术）。

拜耳不断增加细胞与基因治疗领域的投资。从合作建立BlueRock至最后完全收购，到2020年12月完成AskBio收购以及与Atara达成战略合作，拜耳目前已经整合掌握了四个细胞和基因治疗平台，积极推动医药行业的下一波创新。

细胞疗法，并不仅仅是狭义上的用于治疗肿瘤的CAR-T细胞疗法，而是具有更丰富的技术内涵，有望用于治疗更多样性的疾病。概括来讲，细胞疗法就是将具有功能的细胞输送到患者体内，以达到药物治疗的疗效，或者修复和再生受损的细胞，从而实现预防、控制或治愈某些疾病。基因疗法则是通过向患者的细胞中输送遗传物质，使缺乏正常工作指令的细胞重新接收到正确的遗传信息，从而恢复其正常功能来治疗和治愈某些疾病。

比如帕金森病，这是全球第二大常见的神经退行性疾病，影响全球约870万患者的健康生活[1]。其特征是中脑深处一种叫做多巴胺神经元的特殊细胞丧失，而对帕金森病治疗的标准药物却是1955年发现的左旋多巴，意味着65年来在这种疾病的治疗方面鲜有重大进展。目前的治疗方案主要是通过口服左旋多巴来提高大脑的多巴胺浓度，但无法改变神经细胞丢失的缺陷，也只能减缓疾病退化的影响，既不能阻止也不能逆转。因此，患者真正渴望的是颠覆性的创新药物，恢复健康的神经元治愈帕金森病。

BlueRock的创始人率先开发了多巴胺能神经元，这种多巴胺能神经元已显示出可靠的临床前数据，可恢复运动功能并随着成熟而增加多巴胺释放。使用这种多巴胺能神经元作为治疗手段，能够重新激活人脑并扭转退化性疾病，从而可能使数百万患有帕金森病的患者恢复运动功能。美国FDA已批准BlueRock公司的新药研究申请，允许其开展针对帕金森病患者的I期研究。这将是美国首个在帕金森病患者中研究多能干细胞源性多巴胺神经元的试验，也是干细胞领域的重大进步。

除帕森病外，BlueRock也在研究针对阿兹海默、卒中等神经疾病以及心血管和自身免疫领域多种疾病的细胞和基因疗法，比如培养真正的心肌细胞来替代心脏病发作时失去的心肌细胞。

拜耳收购BlueRock的背后，是可以将其强大的生产制造和商业化能力与BlueRock公司的科学技术专长结合起来，真正将前沿科学技术转化成临床需要的治疗手段，为那些患有毁灭性疾病但治疗选择极其有限的患者提供医疗服务。

拜耳正奋力转型，不断地在细胞和基因疗法赛道“追星逐月”，但其在传统药物领域的存在感并未削弱。恰恰相反，拜耳在其最具优势的心血管、癌症、神经以及女性健康领域仍在推陈出新，持续推进创新产品在全球范围内的上市。艾力雅、拜瑞妥之后，拜耳更多颇具看点的重磅“后浪”新药奔涌而来。

1. first in class心衰药物维立西呱（vericiguat）

2021年1月19日，拜耳和默沙东联合开发的First-in-class鸟苷酸环化酶（sGC）激动剂Vericiguat（维立西呱）获FDA批准上市，用于治疗伴有症状的射血分数小于45%的成人慢性心衰患者，以降低患者心血管死亡和心衰再次住院风险。维立西呱是首个针对此适应症的可溶性鸟苷酸环化酶激动剂。预计年内将在中国获批上市。

心衰是全球的重大公共卫生挑战，2015年已经影响全球约4000万人口[2]。心衰患者群体庞大，但是相关新药的开发进展缓慢，尤其是新作用机制的药物比较匮乏。发表在《新英格兰医学杂志》上的VICTORIA研究结果显示，射血分数降低性心衰（HFrEF）患者接受每日1次维立西呱（最大剂量至10mg）联合现有标准药物治疗，能够显著降低患者的心血管死亡和心衰住院风险（HR=0.9，95% CI 0.82-0.98; p=0.019）[3]。

维立西呱获批上市为一些接受当前疗法症状无改善或不耐受Entresto目标剂量的高危患者提供了治疗新选择。除了维立西呱之外，拜耳在心衰领域还有fulacimstat（chymase抑制剂）、BAY 1753011（AVPR1A/2拮抗剂）等新作用机制的项目处于II期阶段。

2. 糖尿病肾病新药非奈利酮（finerenone）

糖尿病肾病（DKD）是指糖尿病患者伴有慢性肾脏疾病的一种临床诊断结果。据2019 年国际糖尿病联盟公布的流行病学调查数据显示，全球约有 4.63 亿人诊断为糖尿病，其中，中国糖尿病患者更是高达 1.16 亿，是全球糖尿病患者最多的国家，并且约21.3%的糖尿病患者伴有慢性肾病[4-5]。

拜耳在DKD患者中开展了目前全球规模最大的III期项目。其中，FIDELIO-DKD研究在全球48个国家/地区入组了5700多名DKD患者，在标准疗法基础上评估非奈利酮与安慰剂在降低DKD患者疾病进展方面的差异。结果显示，在中位随访2.6年内，在标准治疗基础上，非奈利酮相比安慰剂可使肾衰竭、eGFR下降≥40%或肾死亡等终点事件风险下降18%（HR=0.82），可使心血管复合终点事件风险下降14%（HR=0.86）。

非奈利酮是第一个在慢性肾病和2型糖尿病患者中证明降低肾和心血管风险的非甾体类选择性盐皮质激素受体拮抗剂。2021年1月12日，拜耳宣布FDA已接受非奈利酮的新药上市申请并授予优先审评。此外，拜耳还在开展评估非奈利酮降低DKD患者心血管死亡和发病的FIGARO-DKD研究，以及评估非奈利酮降低有症状的左心室射血分数≥40％的心衰患者心血管死亡和心力衰竭事件风险的FINEARTS-HF研究。

3. 前列腺癌新药达罗他胺（darolutamide）

拜耳在癌症领域的优势之前主要集中在肝癌，不过从肿瘤管线的整体布局上看，拜耳的肿瘤业务发展思路是从肝癌扩展到前列腺癌、妇科肿瘤以及不区分癌种的“广谱”抗癌药，并同时也从实体瘤扩展到血液肿瘤。

前列腺癌是全球第三大常见癌症，也是全球男性中的第二大癌症类型，约有127万例患者[6]。前列腺肿瘤的生长高度依赖激素，因此雄激素剥夺疗法（ADT）一直是有效的常规疗法。然而，肿瘤细胞会在一两年内适应雄激素阻断的环境而出现抗性，进展成为去势抵抗性的前列腺癌。雄激素受体（AR）抑制剂对前列腺癌的治疗，正逐渐成为一种优势治疗选择。

达罗他胺帮助拜耳进入到了雄激素受体抑制剂玩家的行列。达罗他胺先后于2019年7月和2020年3月获得FDA和EMA批准，用于治疗非转移性去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC），在中国的上市申请正在审评中。

在关键III期ARAMIS研究中，达罗他胺+ADT治疗组患者的中位无转移生存期（MFS）相比安慰剂+ADT治疗组显著延长（40.4 vs 18.4m）。安全性方面，达罗他胺显著延迟了至疼痛进展时间、至首次细胞毒性化疗时间以及至首次出现症状性骨骼事件（SSE）的时间，能使nmCRPC患者保持积极的生活方式[7]。

在前列腺癌领域，拜耳形成了不同梯队层次和满足不同需求的产品，除了达罗他胺之外，多菲戈（氯化镭223Ra）用于治疗晚期去势抵抗前列腺癌的骨转移，帮助延长患者生命，同时减少由骨骼肿瘤所带来的疼痛和不适感，提高患者的生活质量。

4. 广谱肿瘤新药拉罗替尼（larotrectinib）

拉罗替尼（larotrectinib）由拜耳和Loxo联合开发，是一种具有中枢神经系统活性的TRK抑制剂。2018年11月26日，FDA批准拉罗替尼上市，用于治疗携带NTRK基因融合的成人和儿童实体瘤患者。2019年9月，欧盟也批准拉罗替尼用于治疗局部晚期、远端转移、无法手术或手术疗效欠佳的，且无满意替代治疗方案的神经营养性受体酪氨酸激酶（NTRK）基因融合的成人和儿童实体瘤患者。拜耳和Loxo是采用 “篮子试验”以客观缓解率75%和完全缓解率22%的优异数据推出了这款全球首个小分子“广谱”抗肿瘤药。

NTRK基因融合是一种罕见的癌症驱动因子，属于染色体改变，其结果会产生构象激活的异常TRK融合蛋白。无论肿瘤的原发部位如何，这些TRK融合蛋白均能促进肿瘤的扩散和生长，导致形成TRK融合肿瘤。TRK融合肿瘤不局限于某些组织类型，在身体的各个部位都可能发生。在多种成人和儿童实体瘤中TRK融合肿瘤的发生率差异巨大，包括肺癌、甲状腺癌、胃肠道癌（结肠癌、胆管癌、胰腺癌和阑尾癌）、肉瘤、中枢神经系统癌（胶质瘤和胶质母细胞瘤）、唾液腺癌（乳腺样分泌癌）和儿童癌症（婴儿纤维肉瘤和软组织肉瘤）。因此，拉罗替尼是一种“广谱”抗癌药，可以满足诸多不同类型肿瘤患者的临床需求。

ASCO2020线上会议中，拜耳更新公布了拉罗替尼的数据。截至2019年7月15日，116例跨17种肿瘤类型的TRK基因融合癌症成人患者的 ORR为71%，CR为10%。14例脑转移患者的ORR为71%。在17.4个月的中位随访期间，中位缓解持续时间为35.2个月。在14.6个月的中位随访期间，中位PFS为25.8个月，1年生存率为87%。

5. 血液肿瘤新药copanlisib

拜耳之前在血液肿瘤领域并没有明星重磅产品，2017年被FDA加速批准治疗复发性滤泡性淋巴瘤的Copanlisib称得上是其在血液肿瘤领域的开山之作。

Copanlisib是一款泛I类磷脂酰肌醇3激酶抑制剂（PI3K），对PI3K-α和PI3K-δ同工型具有优先抑制活性，也是全球第二款上市的PI3K抑制剂，与同类药物相比，它具有更好的安全性，且无迟发毒性。

对于复发性滤泡性淋巴瘤（FL）患者，Copanlisib的客观缓解率达到59%，CR达到14%，中位DOR为11.2个月。而对于复发性边缘区淋巴瘤（MZL）患者，II期CHRONOS-1研究的18个月的随访分析显示Copanlisib治疗的ORR为78.3％（n=18）。Copanlisib也凭获得了FDA授予的治疗MZL的突破性疗法认证。并且在2020年底也被CDE授予了治疗既往接受过至少两线治疗的MZL成人患者突破性疗法资格。

总之，纵观拜耳整个在研肿瘤产品管线，布局了很多不同机制的项目，包括针对成熟靶点的FGFR抑制剂rogaratinib（II/III期）、MEK抑制剂refametinib（II期），针对创新靶点且具有first in class潜力的ILDR2抑制剂BAY1905254（免疫疗法，I期），靶向MSLN的抗体偶联药物（II期）和放射免疫疗法BAY2287411（I期），管线层次和多样性堪称丰富，可以让拜耳在肿瘤领域保持持久的竞争力。

拜耳将细胞与基因疗法视作推动公司未来业绩增长的主要驱动力，并且凭借果断的投资布局和巨大的投入迅速成为细胞和基因治疗领域的领先者，体现了这家拥有百年制药业务积淀的跨国巨头转型的决心和成果。

拜耳处方药全球总裁Stefan Olerich指出，细胞与基因疗法要到2025年之后才能真正开始为公司贡献业务收入和利润，说明拜耳对其前沿技术的布局也是抱有相对长远的预期，并不急于一时。拜耳之所以能够从容转型，也在于其传统的处方药产品管线仍极具竞争力，不仅有占据了市场领先地位的老牌产品艾力雅、拜瑞妥，还有新近上市的心衰新药维立西呱、前列腺癌新药达罗他胺，以及即将获批的糖尿病肾病新药非奈利酮等一系列具有重磅炸弹潜力的新一代产品。新旧产品的完美衔接是拜耳业务转型的底气，而着眼未来技术创新则是拜耳保持行业竞争力的关键。

[7] N Engl J Med. 2019 Mar28;380(13):1235-1246

（编辑：文文）