新药研发为何要以临床价值为导向?药监局官员首次权威解读

今年7月，国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)发布了《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则(征求意见稿)》(简称“《指导原则》”)，引起市场广泛关注。

但事实上，自2015年起，以临床价值为导向的药物研发和创新就已经成为国家药监局药品审评审批改革的一项重要内容。并且，不管是《药品管理法》还是《药品注册管理办法》，均有提出药物创新应以临床价值为导向。

而药监局此次出台的《指导原则》也早就酝酿已久。

25日，在“第六届中国医药创新与投资大会”上，国家药监局药品审评中心副主任周思源通过题为《以临床价值为导向的药物研发和科学监管》的主旨演讲，详细介绍了在过去六年中，药品审评审批改革取得的一系列成果，以及出台本次《指导原则》的背景。

以下为华尔街见闻整理的报告内容：

审评审批改革助力中国药物创新走向国际

1、消除积压

六年前(2015年)，药品审评审批面临的最大困难就是审评不正常，注册申请存在大量积压。而通过这六年的努力，我们消除了积压，让审评走向正常化。

2019年至2021年8月底，审评中心一共受理了注册申请25535件，审结注册申请25120件，任务进出平衡差在1.6%左右，近三年任务进出量基本平衡。正因为积压件的消除，才为药物创新创造了空间。

2、药品注册分类改革—提升研发标准

2016年，原国家食品药品监督管理总局发布《关于发布化学药品注册分类改革工作方案的公告》(2016年第51号)，开始了药品注册分类改革。

药品注册分类改革首先提升的是药品的研发标准。比如按照新分类要求，在物质基础原创性和新颖性基础上，强调临床价值的要求，其中改良型新药要求比改良前具有明显的临床优势;对仿制药的审评审批，则强调与原研药品质量和疗效的一致。

与此同时，原分类标准也有了升级。按照要求，原分类化学药品新注册分类实施前批准上市的仿制药，凡未按照与原研药品质量和疗效一致原则审评的，均须开展一致性评价。

3、建立了研发与审批过程中的沟通交流机制

截至2021年8月底，共接到了3000多件来自企业的沟通交流的申请，还有近300件通过会议的方式进行沟通交流的申请，推动了药品的研发和创新。

4、建立了临床试验申请默示许可制度

临床试验申请默示许可制度的实施，使临床试验申请平均审评用时从2015年的16个月压缩至50天。

近3年，受理临床试验申请4128件，审评完成3992件，其中批准1类创新药临床试验申请2491件。

5、建立并丰富了药品加快上市通道

自2016年2月起实施优先审批制度，截至2021年8月底，已有784件(484个品种)注册申请通过优先审评审批获批上市。

2020年7月起，新《药品注册管理办法》正式实施，《药品注册管理办法》主要提供了四个药品加快上市的通道，分别是附条件批准、突破治疗、优先审评、特别审批。

截至2021年8月底，已将67件突破性治疗药物申请(共计54个品种)纳入突破性治疗药物程序;55件(33个品种)注册申请经附条件批准上市;经特别审批程序批准上市4个新冠疫苗。

6、大力推进技术要求国际接轨

首先是积极转化实施ICH指导原则，ICH指导原则共63个，目前已充分实施了46个，其他指导原则预计在明年全部转化实施。

同时，对自有指导原则进行了丰富和完善。截至2021年8月，药审中心已起草发布指导原则共318个，覆盖了药学、临床、非临床、临床药理、生物统计和多学科。

2020年，药审中心起草发布119个指导原则，今年计划开展指导原则制修订108个(《指导原则》正是其中一个)。

7、中国药物创新走向国际

通过这些努力，中国的药物创新开始走向国际。

从2015年到2021年8月，国家药监局一共批准上市72个创新药，其中4个品种是中美双报。特别是近两年，批准上市的创新药数量有明显提升，去年是20个，今年到目前为止已经达到25个。

但在这样一个成绩之下，我们也能看到自己与他人的差距。美国FDA在2018年至2020年期间批准了160个创新药，与之相比，我们的First-In-Class新药还很少。而从治疗领域分布来看，我们的治疗领域也还不够多样化。

药品创新应关注患者需求，充分探索临床价值

药品审评审批改革迄今已过6年，但到现在为止，我们依然没有摆脱重复申请带给我们的各种困扰。

我们也感受到从仿制药审评到创新药的审评，无论是监管机构还是业界仍然面临一些挑战。我们的药物创新需要更加重视患者的需求，要对临床价值给予关注，要充分探索临床价值，让我们药物创新更上一层楼。

目前，国内药物创新主要有以下几个特点：

1、药物创新仍集中在少数几个治疗领域

非官方统计显示，国内心血管疾病患者约3.3亿，糖尿病患者约1.3亿，成人哮喘患者约0.45亿，慢性肝病4.47亿，慢性肾病患者1.3亿，肠胃病患者1.2亿，皮肤病患者1.5亿。但是，近5年我国开展的临床试验研究有60%集中在抗肿瘤、内分泌系统及消化系统疾病。

2018年到2021年8月，NMPA批准创新药64个，其中抗肿瘤药物和抗感染/病毒药物占比达到58%。2020年，FDA批准的53款新药中，21个是抗肿瘤药，占比40%，另外31个(58%)则落在罕见病领域。

我们对罕见病和儿童用药研发的关注还不够。

2、研发基础相对薄弱，产品同质化问题较为突出

除了抗肿瘤药研发扎堆以外，我们的新药研发还存在一个特点，即基础研究相对薄弱，产品同质化问题突出。

以PD-1/PD-L1为例，截至目前，CDE共受理PD-1注册申请276件，涉及申报企业42家;PD-L1注册申请148件，涉及申报企业29个。其中有企业最多申请了59个受理号，还有企业申请的适应症最多达到了33个适应症;PD-L1方面，有企业最多申请了61个受理号，涉及的适应症有54个。如果将两者申请的适应症进行整合，可以看到一共涉及18个瘤种，而肺癌多达155个受理文号，涉及42家企业。

由此可见，大量的临床研究资源都集中在了PD-1和PD-L1。

3、对临床价值的探索还不够充分

在开展临床前的药效学研究的时候，不能充分了解目标疾病的发病机制、流行病学、现有治疗手段及其优缺点等;缺乏主动针对安全性发现的分析和评价，更多的是依赖于监管机构的评估。

在临床研究方面，对临床价值的探索和确定，同样不能提供全面的支持和证据。比如在探索性临床研究阶段时，缺乏对早期探索性临床研究重要性的认识，对关键性临床研究的支持性证据偏弱。另外，在关键性临床试验设计环节，与早期探索性临床研究之间逻辑关系弱，证据链不完整。而在产品上市后，则缺乏对有效性和安全性的进一步探索等。

与此同时，临床研究的标准较低。比如我们对临床研究的规划和设计，更多是出于临床注册的目的，而不是基于对临床价值的探索。

另外，欧美监管机构通常要求开展两项关键性临床试验支持注册上市，而现在国内只需要开展一项关键性临床试验。

因此，企业要将临床价值作为药物研发和评价的核心，包括：

1、药物创新应全面关注各个治疗领域的临床需求，比如罕见病、儿童用药、中药等。

2、药物研发是一个发现、探索、确证临床价值的过程。确定临床的有效性和安全性是基础，还应关注其在现有治疗体系中的特点、地位以及是否满足患者的需求，要真正以患者为中心，给患者提供有临床价值的治疗。

3、要通过高标准、高质量、高效率的临床研发为临床价值的评估提供全面、科学的证据。

与产业界一样，审评机构也需要坚持以患者为中心，以临床价值为导向鼓励药物的创新和发展，包括：

1、要按照药物研发创新的规律及国际通行标准，进一步完善药品审评标准，以适应药物创新的需要。

2、严格审评要求。特别是针对目前药物创新存在的临床价值探索不充分，采用低标准评估临床价值，临床价值评估的依据不科学、不充分的问题，尽快建立和完善研发和审评标准，以适应药物创新的需要。

通过这些调整，发挥好审评标准“指挥棒”的作用;以临床价值为导向，高标准严要求，推动中国的药物创新真正成为国际认可的“全球新”，完成从量变到质变的过程。

本文转自微信公号“华尔街见闻”，作者：徐红，智通财经编辑：庄东骐