百亿NASH用药，歌礼制药-B（01672）布局多靶点有望拔得头筹

NASH 治疗领域再起波澜。

近日，Madrigal(MDGL.US)公司宣布甲状腺激素受体β(THR-β)选择性激动剂 Resmetirom 治疗NASH III 期临床达到主要终点和关键次要终点成为NASH领域首个成功的III期临床，并且公司计划在2023年下半年向FDA提交NDA申请，寻求Resmetirom的加速批准。

除此之外，9月份美国 biotech公司Akero Therapeutics 宣布其自主研发的 NASH 创新疗法 Efruxifermin在II b期临床研究中取得突破。正大天晴与Inventiva签订许可协议，将在中国大陆、香港、澳门、台湾(大中华区)开发、生产并商业化潜在 Best-in-class NASH 口服治疗药物拉尼兰诺(Lanifibranor)。

接连公布的临床突破以及BD活动也将NASH新药研发推向市场风口。

多靶点，百亿NASH用药花落谁家

非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是非酒精性脂肪性肝病NAFLD的严重类型，病理学特征为肝细胞脂肪变性和气球样变、合并小叶内炎症和细胞外周纤维化。由于 NASH 阶段慢性炎症和肝纤维化将造成患者肝脏不可逆受损，其被认为是进展成肝硬化(cirrhosis)、肝衰竭或肝细胞癌等终末期肝病的关键阶段。

非酒精性脂肪肝是目前最常见的肝脏疾病，研究表明，NAFLD已经影响到全球 25.2%的人口，患病人数近20亿，且发病率呈快速增长趋势，从2016年的15.5亿人上升到2021年的18.1亿，复合年增长率约为3.2%;预计到2030年将达到24.3亿人。近年来，全球 NASH 患病人数也呈上升趋势，从2016年的3.1亿人已上升到2021年的3.6亿，复合年增长率约为3.0%;全球NASH患病人数将持续增长，预计在到2030年将达到4.9亿人。未来NASH 将会成为更加普遍的世界性肝病，将取代丙肝成为需要进行肝移植手术的主要疾病。

在过去十几年中，NAFLD发病率在亚洲国家增长迅速，根据国家药监局发布的《非酒精性脂肪性肝炎治疗 药物临床试验技术指导原则》，我国普通成人B型超声诊断的NAFLD患病率在10年期间从 15%增加到 31%以上，在我国发达省份，成人患病率已达到29.2%。我国NAFLD发病率已超过了全球的发病率。我国非酒精性脂肪肝病患病人数同样呈上升趋势。从 2016 年的1.7亿人上升到 2021年的接近 2.0 亿，年复合增长率为 2.9%;伴随着人口老龄化程度及肥胖、糖尿病患病率等的增加，中国非酒精性脂肪肝病患病率会以更快的速度增长，预计在2022年将突破2亿，于2030年达到2.8亿人。中国NASH患病人数呈上升趋势，预计在2022年突破4000万人，2030 年将突破5000万人。

迄今FDA尚未批准用于治疗 NASH 或 NAFLD 治疗的药物，全球仅有一款新药Saroglitazar Magnesium在印度获批，该药NASH适应症在美国尚处于II期临床阶段。由于NASH患者人数众多，并且疾病不可逆转理应终身服药，因此NASH的药物拥有十分广阔的前景。

据弗若斯特沙利文报告，全球非酒精性脂肪肝病相关药物的市场规模2020年约19亿美元，预计将快速增长至2030年的322亿美元;在我国，非酒精性脂肪肝患病率已超过全球患病率，相关药物市场规模预计将从2020年的7亿元增长至2030年355亿元人民币，2020-2025 和2025-2030年间的复合年增长率分别为37%和61.4%。

根据多年的临床研究结果显示，NASH是多种风险因素、多种细胞类型和多种组织器官平行相互作用的结果。基于这些理论，当前 NASH药物研发主要包括代谢调控、抗炎和抗纤维化这三类。目前全球针对脂肪肝炎的药物试验已有800多项，从靶点来看，较为热门的靶点包括FXR、FGF21、GLP-1R、PPAR、ASK1、THR-β等。

布局THR-β、FASN及FXR多靶点，歌礼制药有望拔得国内NASH产品的头筹

百亿蓝海市场，引得国内药企纷纷布局。据Insight 数据库统计，国内处于临床阶段的NASH 药物共32款，其中25款为国内药企负责开发，研究靶点琳琅满目，FXR激动剂扎堆明显。

国内诸多药企选择FXR靶点或源于其本身是一种肝脏、肠、肾和脂肪组织中发现的核受体，参与胆汁酸(bile acid)代谢、炎症、纤维化、糖脂代谢等消化和吸收过程，因此FXR激动剂被广泛研究用于治疗肝脏代谢疾病。

Intercept公司的奥贝胆酸(Obeticholic acid，OCA)是天然FXR 配体鹅去氧胆酸(CDCA)的半合成衍生物，可通过激活FXR 抑制胆汁酸合成用于NASH 治疗。OCA曾获批用于原发性胆汁性肝硬化(PBC)治疗，在NASH治疗领域一路领先，2015年被FDA授予NASH 治疗突破性药物资格，也是全球首个在关键III期研究中取得成功的NASH新药，但上市之路前途未卜。

由此可见，尽管NASH 在研新药众多，且多针对不同机制的靶点发挥作用，但是新药II期和III期临床失败比例较高。2020年，曾经被认为是最有希望成为第一个NASH新药的FXR激动剂奥贝胆酸上市申请被FDA拒绝，推测原因为相对安慰剂疗效不够显著且副作用明显。吉利德、诺华、Genfit和Albireo等公司也纷纷在NASH研究中遭遇挫折。

而此次Madrigal三期临床试验的成功，也让THR-β激动剂Resmetirom这一靶点充满希望。目前国内布局THR-β激动剂这一靶点，且进入临床阶段的只有歌礼制药-B(01672)，其ASC41目前进度全球排名第三，目前正在进行II期患者入组。

ASC41是一种小分子肝脏靶向性前体药物，主要通过CYP3A4代谢形成活性代谢物ASC41-A，ASC41-A是一种选择性THRβ激动剂。ASC41用于经肝穿活检确诊的NASH患者的II期ASC41临床试验已获得中国多个机构审查委员会(IRB)批准。II 期试验采用肝活检作为评价指标，计划在2023年下半年完成 180 名患者入组，入组标准临床方案设计及指标均与Madrigal成功的III期临床抑制，且给药剂量显著低于Resmetirom(高剂量组4 mg每日一次vs 100 mg每日一次)。

除了THR-β外，作为国内NASH龙头，歌礼制药还布局了针对脂肪酸合成酶(FASN)及法尼醇X受体(FXR)的单药及固定剂量复方制剂。

ASC40(Denifanstat)为公司从Sagimet买入的FASN激动剂大中华区权益，在今年8月份完成II b期临床(FASCINATE-2)180个病人入组，Sagimet 在11月公布了良好的中期数据，公司计划在2023年第四季度读出完整的活检数据。口服小分子ASC42靶向FXR，被美国FDA纳入快速通道，目前已经完成I期临床。THR-β/FXR双靶点复方制剂在美国完成I期临床，药代动力学和安全性与单药相当。

三款单药分别针对三个不同但互补的靶点，且存在协同作用，公司正在与中美监管机构探讨固定剂量复方疗法的II期临床策略。由此来看，最终不管哪个靶点优先跑出来，全面布局的歌礼制药将从中受益。不仅如此，此次Madrigal临床试验的成功给了THR-β激动剂Resmetirom极大的希望，歌礼制药作为国内唯一一家进入临床试验阶段的企业，有望拔得国内治疗NASH产品的头筹。