中国新药研发创新升级，工具化合物国产化正当时

本文来自微信公众号“医药魔方”。

新中国成立以来，我国医药产业走过了跟踪仿制、模仿创新的阶段，当前正处于创新跨越升级的关键期。中国工程院院士李松认为，医药领域的创新已经成为衡量一个国家科技创新水平的重要标志，将成为国家经济转型升级的重心，新药创制是国际科技与经济竞争的战略制高点，正在成为新一轮革命的核心。

尽管近年来我国研发了许多新药，但无论是发病机理、药物靶标还是技术手段，真正意义的原创新药还是比较匮乏，与发达国家相比仍有明显差距。新药开发是一个环环相扣的生态系统，在从仿制药大国向创新药强国转型的进程中，哪个环节是我们亟须补齐的短板呢? 

中国科学院院士、“重大新药创制”技术副总师陈凯先曾言：“基础研究薄弱，缺乏原始创新突破和核心技术，是我国药物研究和医药产业发展长期受制于人的根本原因。新药研究要密切关注基础研究的新趋势和新成就，主动对接科技前沿新突破，才能掌握创新引领的主动权，逐步从模仿创新转变为在一些方向上实现原始创新。”  

基础研究是新药开发的源泉，要想成为创新药强国，必须夯实基础研究这个基石。然而，纵观基础科研领域，首当其冲的生命科学试剂品牌主要集中在欧美企业手中。经过几十甚至上百年持续研发和市场投入，不断并购整合，到今天已经形成了非常牢固的格局：品牌数量少但高度垄断，几乎都是上市公司，业务遍布全球，在各赛道中具有绝对的优势。如美国Sigma-Aldrich(2015年被德国Merck KGaA收购)、美国Thermo Fisher、英国Tocris Bioscience(2011年被美国Bio-Techne收购)、日本TCI等。

在国内市场上，若干家大型国外源头供应商通过直销、授权给独家代理或区域代理的方式，占据了90%的国内市场。中国企业则更多地集中在初级产品分装和技术含量相对较低的产品复制、组装等中低端市场，规模较小、技术传统、品类单一，且多为代理，没有自主生产能力，竞争力较弱，品牌价值低，尚未形成具有垄断地位的大型企业。

国际上流通的化学试剂超过20万种，且随着科学技术的发展，试剂种类还在不断增加，国产企业有能力生产的却不超过5万种，尤其是高纯、特纯材料、临床试剂、生命科学试剂等新型中高端科研试剂产品缺口更大。 由此可见，在新药创制的关键环节——生命科学基础研究领域，其科研试剂的供给端基本被国际巨头垄断。

国内缺乏具有品牌影响力的大型企业、产业链缺失，是实现我国医药行业转型、医药经济“内循环”和国内国际“双循环”的严重障碍。尽管近年来部分学者和媒体逐渐意识到这个问题，但收效甚微，供应端仍旧是国内产业链中非常薄弱的一个环节。  

那么，只占据国内市场10%份额的国内品牌里，有没有能够扛起这面大旗的企业呢?今年提交科创板上市申请的皓元医药正是代表性企业之一。事实上，在过去十年皓元医药有意填补工具化合物业务的空白，而且业务增长迅速，形成了自己的品牌，有望成为促进解决产业链关键环节缺失的领军者。

什么是工具化合物?

如果说靶点蛋白像是一把锁，打开或者关闭它能够引起下游蛋白的改变和信号的级联放大变化，那么工具化合物就是它的钥匙，它通过与蛋白的结合改变其结构，进而引起下游信号网络的改变。有时一把钥匙只能开/关一把锁，有时一把钥匙可以开/关几把结构类似的锁，这和工具化合物的特异性有关。  

人体和动物机体内部的调控网络十分复杂，细胞内各种不同的生化反应都是通过一系列不同的蛋白控制的，它们执行着不同的生理生化功能。简单地来说，从细胞接收到胞外的分子信号开始，这些蛋白就开始快速改变和恢复下游蛋白的构象，将细胞外信号转变为细胞内信号，再将信号级联放大、传递给下游蛋白，通过分散和调节，最终产生一系列综合性的细胞应答，包括下游基因表达的调节、细胞内酶活性的变化、细胞因子的变化和DNA合成的改变等。这个过程错综复杂，蛋白之间还往往有一对多的关系。

癌症相关信号网络(图片源自KEGG，https://www.genome.jp/kegg-bin/show_pathway?hsa05200)

我们常说的靶标是调控生物网络的各个关键节点蛋白，利用工具化合物等科研试剂研究这些靶标如何相互作用和调控就是机制研究。调控网络的复杂性和科研试剂的稀缺性，是导致目前很多疾病的致病机制还不明朗的主要原因。 

 2017年Santos R 等在Nat Rev Drug Discov发表一篇题为《A comprehensive map of molecular drug targets》的论文，分析了1591种FDA批准的药物，它们覆盖了893种人源/病源蛋白或生物分子靶标，很多已知的发挥重要作用的蛋白靶标由于其结构的特殊性，没有能够与其特异性结合的化合物，因而造成人类认知的困境。

比如约30%的人类恶性肿瘤与RAS基因突变有关，KRAS突变约占其85%，其中~44%的KRAS突变为第12位的甘氨酸(G)被半胱氨酸(C)所取代，称为KRAS G12C突变，RAS蛋白由于表面十分“光滑”缺乏可供药物结合的口袋，很长一段时间都被认为是“不可成药”的靶标，直至2019年ASCO上公布的首个G12C抑制剂AMG-510的出现，才打破这个僵局，找到了打开这把锁的钥匙。

FDA批准药物作用的分子靶标分布情况(doi: 10.1038/nrd.2016.230.) 

由此可见，工具化合物在药物研究中扮演着重要的角色，在研究领域帮助人们更清晰的理解疾病发生机理，使人们对细胞微环境和信号转导途径有了更深入的了解。科研工作者不断地去发掘新的可能具有生理活性的工具化合物，这些工具化合物被广泛应用于生命科学和医药研究领域的前期阶段。

研究人员使用这些化合物，通过改变或影响蛋白、核酸等生物大分子的结构、功能和作用机制，观察和研究分子水平、细胞水平以及动物模型水平的生命过程中的生理病理现象，揭示生命的规律和疾病的发生发展过程。在药物研发过程中，工具化合物也会作为阳性对照品。总之，工具化合物在基础研究和药物研发中扮演着举足轻重的作用。

国内工具化合物供应困境和破局

疾病和药物研究，事关全人类的福祉。任何一个疾病领域药物的开发，都不可能闭门造车，而是需要通过全人类的科研成果共享才能实现。每一个新的工具化合物，都承载着该领域内的最新的科学发现和最前沿的知识。因此，除了公开的科学文献专利知识共享以外，高效的获取工具化合物实物用于科学研究，是现代生物医学研究和新药开发的重要保障。  

其实，工具化合物作为各大药厂开发的产品，最可靠的来源是其开发或发明单位/公司(即原研公司)，原研公司通常对化合物的合成生产、理化性质、活性作用和使用方法的研究最为深入。那么寄希望于从原研公司获取专利化合物作为工具化合物用于研究用于现实吗? 

不现实。主要原因有三：

1. 原研公司开发药物分子，其核心目的是最终作为药品上市，用于治疗疾病而非使其在科研领域销售并广泛使用，因此绝大部分原研公司不关心、也没有义务主动提供这些分子供其他研究者使用;  

2. 不难理解，为了维持竞争优势，原研公司也不愿意提供较新颖前沿的专利分子实物供其他研究者使用; 

3. 科学研究和新药研发中所需要的工具化合物种类繁多，数量依据具体用途变化很大，而不同的工具化合物分属于不同的原研公司，使用者为了完成一项实验而向多家原研公司获取多个工具化合物也是不现实的。

工具化合物的市场仍旧是一个国外巨头高度垄断的市场，国外竞争对手既有Sigma-Aldrich、Tocris Bioscience、Abcam这样的集团上市公司，也有Cayman Chemical、Santa Cruz Biotechnology这类进入市场三、四十年的老牌企业，这些跨国龙头企业面向全球布局，产品线几乎覆盖了基础研究、医疗诊断和生物制药生产链的各个环节。

即便如皓元医药这种国产工具化合物的领军企业，营业收入规模相比国际巨头依然较小，产品种类和市场份额差距较大。 不过这一局面也在慢慢发生改观。从Google Scholar收录文献的引用情况来看，2019年Sigma-Aldrich的文献引用占比61.81%，Cayman Chemical为10.36%，Tocris为4.73%，Abcam为2.56%。

皓元医药的工具化合物产品2017年的文献引用占比只有0.32%，2018年增至0.73%，2019年为1.65%，2020年上半年达到2.23%，有望进一步在全球获得市场的快速提升。皓元医药在对科创板问询回复函中也指出，其工具化合物客户群体不仅覆盖了清华大学、北京大学、上海药物所、上海有机所等中国著名的高等学府和研究所，同时也覆盖了美国国立卫生研究院NIH、哈佛大学、辉瑞Pfizer(PFE.US)、礼来Lilly(LLY.US)、默沙东MSD(MRK.US)等国外著名研究机构及医药公司。

GoogleScholar收录文献引用情况(来源：皓元医药问询函回复)  

另外，随着药物开发和有机合成科学的发展，近年来小分子药物出现了化学结构复杂化的趋势，伴随而来的是工具化合物的合成难度变大、开发周期变长和费用增加等特点。例如被誉为“化药合成界的珠穆朗玛峰”的艾日布林，由于其具有19个手性中心，约60步反应，合成过程中对手性中心的控制和对手性异构体的定性定量分析都是业内公认的技术难题。

全球范围内目前仅有包括皓元医药、博瑞医药在内的少数几家企业攻克艾日布林合成和工业生产难关，实现艾日布林的工业化生产。 2020 年的卫生事件是个分水岭，中国率先从卫生事件中复苏。生命科学试剂品牌，尤其是工具化合物品牌完全有机会在医药行业的关键转型期迅速抢占进口品牌市场，从而实现国产替代，助力我国打造自主可控、安全可靠的医药行业新药创制产业链供应链，实现医药行业的经济内外双循环相互促进发展的新格局，我们拭目以待!（编辑：肖顺兰）